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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

刘跃进的谦和与《从师记》的严苛——写在“《从师记》暨新时代学者散文研讨会”前******

　　顾友泽

　　刘跃进先生的新作《从师记》出版，拜读之后，收获颇丰。《从师记》是一部散文集，主要记载先生的求学经历以及与此相关的人与事。虽然是以自己的个人经历为线索，然而内容却异常厚重，这是因为作者早年生活的“那个时代，激情澎湃，如同我的名字，一直在‘跃进’中”，在介绍自己的求学经历时，不可避免地反映那个波谲云诡亦且波澜壮阔的时代。而且，作者转益多师，其所师从或交往者大多为学界名流，本身就有很多为人关注的事迹。如此种种，决定了该书的内容必然不同凡响，精彩纷呈而浑厚淳雅。

　　虽然作者并不刻意抒情，甚至在情感表达上非常地节制，但这部《从师记》还是给读者带来了很多的感动与感慨，比如作者因母亲的提醒而失去了也许会产生美好爱情的机会而心情复杂就令人唏嘘，作者对自己早年学业先天不足而导致不得不放弃作家梦想的描述同样引起很多同龄人的共鸣，至于其在艰难环境中备战高考时表现出的坚韧不拔的意志更是令人感动。然而，最令我感动的是作者对学术尊严的维护与学者交往之间的温情。

　　作者对学术与学者的尊严非常看重。他在《斯人已逝，德音未远》中谈到自己作为大三的学生看到傅璇琮先生的《唐代诗人丛考》时的感受：“我并不能完全读懂，但可以读出学术的厚重与学者的尊严，那是我向往的境界。”而作者自己到扬州大学讲学后，也同样得到了这样的赞誉，王小盾先生在给作者的信中写道：“中国古代文学研究的深厚博大，其尊严及其生机，都由你谦和地表达出来。” （《求其友声三十年》）

　　正是出于对学术尊严的维护，面对良莠不齐的学术界，作者忍不住对当前学术弊端提出严苛批评，其在《裴斐先生的傲骨与逸情》中指出当前学界存在消解经典，或者躲避经典，同时：

　　在方法上，因循守旧，为论文而论文，为学位而学位，缺乏学术个性，更缺乏活的灵魂。在态度上，仰慕洋人，唯洋人马首是瞻，洋腔洋调。在结果上，书是越来越多，垃圾也越来越多。

　　又在《从师记》中说 ：

　　现在有些专著，往往连概论都不如，只是依据既有的知识，预想一个题目，然后利用现代手段收集相关资料，拼凑成书。这样的成果，或许能给作者带来一定好处，对学术界来讲，几乎没有借鉴意义。

　　作者平时与人交往温文尔雅，几乎未曾见其动怒，但是对学术界的不良风气，却还是直言其弊，体现出维护学术尊严的高度责任感。

　　那么，如何维护学术的尊严呢？作者通过介绍自己所崇敬的师长，具体而形象地给出了答案。

　　首先，维护学术尊严就要尊重学术本身。作者认为，学术本身是厚重的、博大的，无论是谁都无法全部把握，因而面对学术，始终要保持着谦卑之心。其在《好诗不过近人情》中谈到自己在杭州大学学习的体验：

　　这些课程，内容浩繁，一时难以消化，但是它却向我打开了一扇窗，可以真正感受到世间学问的博大浩繁。

　　在《从师记》中又写道：“大千世界，图书无限。一个人终其一生，也读不了多少书。”一个人取得的成就，面对既广且深的学术殿堂，何其渺小。故作者引用罗宗强先生的话说：“现在很多教授还不明白山外有山的道理，以为自己写了几本书就是专家。”学术研究如果局限在自己的小天地中，故步自封，结果必然是一叶障目，不见泰山。作者又引用姜亮夫先生的话：“登高望远，你才会知道世间学问的博大，自己的渺小，没有任何理由骄傲。”（《记忆中的水木清华》）面对学术，学者理想的状态应该像傅璇琮等先生那样“学问既深，义气自平。”作者赞美这样的状态，亦追随前辈的风范。

　　基于这样的认识，作者认为，做学术研究最重要的是有学术品格。在这本书中，作者对师长们严谨的学术态度、扎实的文献基础、恢宏的视野、高度的文化责任感、坚强的毅力等不厌其烦介绍。介绍姜亮夫先生，写其临终前对学生的“最后最高要求”，令人感佩不已。记录叶嘉莹先生之论：“如果说实践是检验真理的唯一标准，那么真诚则是追求真理的重要途径。做人做事要真诚，学习钻研要真诚。真诚是做人的重要标准，古代这样，今天也是这样。”彰显出叶先生修辞立诚的风范。而记叙罗宗强先生指导作者写作学年论文的详细经历，则让我们看到罗先生一丝不苟、严谨到近于苛刻的程度的形象，而罗先生的学术品格也呈现在我们眼前。尤为令人感动的是，作者专门为既没有显赫的家世与名声，也没有令人瞩目的成就的社科院文学所图书馆主任汪蔚林先生作传，表彰其甘于奉献、勤勤恳恳，以专业的精神服务文学所的学者的事迹。在作者的眼中，学术分工并无高下之别，敬业的精神都值得人尊重。

　　其次，维护学术的尊严就要求学术研究本身不俗。作者在《记忆中的水木清华》中特意援引王国维的话：“大抵学问常不悬目的而自生目的，有大志者未必成功，而慢慢努力者反而有意外之收获。”作者阐释说：

　　王国维先生就是想告诉学生，做任何事情都不要有太强的功利性和目的性。正如陈寅恪先生所说：

　　“士之读书治学，盖将以脱心志于俗谛之桎梏，真理因得以发扬。”

　　又在《从师记》中引用钱穆的话：

　　我生平做学问，可说最不敢爱时髦或出风头，不敢仰慕追随时代潮流，只是己性所近，从其所好而已……世局有变，时代亦在变，三年五年，十年八年，天地变，时髦的亦就不时髦了。所以不学时髦的人，可不求一时群众所谓的成功，但在他一己亦无所谓失败。

　　作者高度认可这些说法，并且身体力行，其学术研究，不务空言，言必有得，往往能够从文献的细枝末节中发现历史的某些真相。而其对当下学子攻读博士学位的目的，也提出自己的看法：

　　通过三年的专业学习，我们的学生真正了解到中国文化的博大精深，无论从事什么工作，都会有益处。开卷有益，没有白费的工夫。重要的是要阅读，要有积累，不能有太强的功利目的。

　　学术不仅不是追求世俗利益的工具，甚至学术本身并不带有目的，是无用之用。

　　再次，维护学术的尊严要求学术研究者能够做融通的学问。钱穆在《中国文化与中国文学》中说：“欲求了解某一民族之文学特性，必于其文化之全体系中求之。”学术如果格局太小，很容易造成盲人摸象的局限。只有将局部放到整体中考察，才能真正发现局部的特征与意义。作者接受众多名师的亲炙，提出学术不能流于琐碎饤饾，支离破碎。其认为学术研究中的文学研究应该遵循刘知几《史通》中提出的才、学、识三者并存的原则，并阐释说：“才就是艺术感受，学就是文献基础，而识则是理论素养。”而当下有些研究，“仅就某一点而言，似乎有一得之见，但是，倘若通盘考察，就不是那么回事了”。（《好诗不过近人情》）这样的研究，是不足为观的。相反，作者赞同这样的研究：“也许他们所研究的对象可能是一个很小的题目，但是在这课题的背后，你却感受到坚实厚重的学术支撑。”（《好诗不过近人情》）这些观点，正是师长们对作者耳提面命的结果。罗宗强先生教导说：“工夫要扎实，但不要钻牛角尖……思想还是开阔些好。”（《从师记》）姜亮夫先生在古籍整理专业研究生培养方案中说：“不要培养电线杆子式的专家，而是粗通中国文化的学人。”（《从师记》）在“最后最高要求”中提出：“培养自己‘普照’整个专业与中国全部文化史的能力”“不做支离破碎的学问。”（《记忆中的水木清华》）曹道衡先生起草的《先秦两汉文学博士生培养计划》提出：“应强调史料和作品本身，坚决反对空谈、人云亦云及发奇谈怪论。”（《从师记》）作者就硕士论文求教于魏隐儒先生，得到的答复是不赞成写空洞的诗文评类的文章。傅璇琮先生提出：

　　学术著作，包括社会科学与自然科学，应该似一级一级的楼梯，要扎实，便于扶着向上，使人能“更上一层楼”，以便“欲穷千里目”，而绝不能是用花纸包扎的虚阶，看起来颇能目迷五色，但一踏上，就会使人跌下，害人不浅。（《斯人已逝，德音未远》）

　　受到众前辈的影响，作者也特别重视学术中研究资料的编纂，也多次介绍前辈学人在这方面的贡献，又现身说法，启人深思。

　　学术之外，《从师记》这部书带给我的感动，是作者与众师长之间的情感。毫无疑问，作者对书中所介绍的师长怀有深深的感激，在《引言》中，作者写道：

　　在我过去四十多年的求学经历中，老师们的影响既广且深……我很景仰他们，也很感念他们，很希望有更多机会将这种感念之情表而彰之。

　　将众多师长的人格风范与学术成就记录下来本身就是情感的表达。而且，读者很容易发现，作者在很多篇章中都使用“感念”“感佩”这样的字眼，看得出作者是一位很容易动情的人。他在昆明偶遇魏隐儒先生时，表现得“喜出望外”（《“小室无忧”》），对于王继权先生的帮助，作者心存感激，“小子何德何能，竟能得到王老师常年的垂青，实属不易。”（《来谕惓惓，亲如促叙》）然而，我们又很容易注意到，作者在表达情感时却并不热烈，而是点到即止。

　　同样的情况，也发生在众师长的表现中。姜亮夫先生对清华大学及清华导师有深厚的感情，因为作者来自于清华，特意将其召至家中长谈。姜亮夫先生深情回忆在清华的学习与生活，言语中充满无限怀念与感激，“姜老经常感叹说自己曾在多所大学任教，再也没有遇到清华这样的好学校了”（《记忆中的水木清华》）。然而，姜亮夫先生直接的抒情并不太多，谈得更多的还是清华导师的学术与对其教导的经历。

　　我想，这大概就是学者表达情感的方式，深沉而内敛。作者报考曹道衡先生的博士，是通过傅璇琮先生介绍的。曹道衡先生在病榻前告诉作者，他无意中翻出了当年傅璇琮先生当年的推荐信，并说出院后找来送给作者作纪念，后因曹先生去世而未能如愿。这是一件非常小的事，但从这件事中我们看到曹先生与作者情感之细腻，以及对于师生、同道间情谊的珍视。作者与众师友的交往，因学术而结缘，其淡如水，而这也正是众师友平时待人接物的态度。傅璇琮先生嘉惠学林，助人无数，在学界影响甚大，然而其八十岁大寿的庆祝场面冷清异常，因为傅先生事先约法三章，不允许大事铺张，这正是本色学者的处世之道。

　　作者笔下的师长及作者自己，往往将对自己帮助与教导的母校、师长的感激当成自己宝贵的人生财富，将之作为一种精神传递给后人。姜亮夫先生曾很庄重地对刘跃进先生等人说：“清华导师也是你们的祖师，要不辱使命。”对学校的热爱、对老师的尊重与回报，最重要的，不是口头的称颂，也不是平日里的嘘寒问暖，而是将学校与老师的良好的风气传承下来，发扬光大，影响一代代学子，斯文不坠。有感于此，作者自己对教师这个职业也有明确的要求：“如今，我也是一名老师，也要像王老师那样，努力工作，培养学生，多出成果，这也许是对王老师的最好回报。”（《来谕惓惓，亲如促叙》）事实上，除此之外，作者还利用社科院文研所的平台及个人的影响力将年轻的学者组织起来举办读书会等活动，指导年轻学者，促进学术的繁荣。作者认为：“我现在依然持有这样的看法，一个年轻学者，能够得到前辈的扶持，确实会影响一生。”至于这本《从师记》，更是将师长所授与自己的心得毫无保留地贡献给学界，嘉惠学林，功莫大焉。我想，作者是将自己对师长的感激转化成了另一种形式，变成了指导、提携后进的动力。学术人的温情，大概就是通过这样的方式一代一代传递着吧。

　　作者在《记忆中的水木清华》中写道 ：

　　水有源，树有根。一个人能走多远，要看他与谁同行；一个人有多优秀，要看他有谁指点；一个人有多成功，要看他有谁相伴。

　　《从师记》这部书，从某种意义上讲，就是指点、陪伴我们这些后学在学术道路上前行的无声导师，也是直观展现学术的尊严与温情的舞台。我们感动于刘跃进先生勤勉好学的精神，羡慕其受教于众多饱学之士，更感激其金针度人。薪火相传，此之谓欤？

　　（作者系文学博士，南通大学文学院教授, 南通大学诗学研究中心主任。）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）